(解答例)
(a) 4-methylpentanoyl chloride
(b) cyclohexylacetamide, or cyclohexylethanamide
6版 (c) isopropyl 2-methylpropionate, or isopropyl 2-methylpropanoate
(d) benzoic anhydride, or benzenecarboxylic anhydride
(e) isopropyl cyclopentanecarboxylate
(f) cyclopentyl 2-methylpropionate, or cyclopentyl 2-methylpropanoate
6版 (g) N-methyl-4-pentenamide
6版 (h) methyl (R)-2-bromopropionate, or methyl (R)-2-bromopropanoate
(i) 2,3-dimethyl-2-butenoyl chloride
5版
(c) 2-methylbutyronitrile, or 2-methylbutanenitrile
(g) 4-pentenamide
(h) 2-ethylbutyronitrile, or 2-ethylbutanenitrile
(解答例)
(a) 5版:2-pentenenitrile, 6版:phenyl benzoate
(b) N-ethyl-N-methylbutanamide
(c) 2,4-dimethylpentanoyl chloride
(d) methyl 1-methylcyclohexanecarboxylate
(e) ethyl 3-oxopentanoate
(f) bis(4-bromobenzoic) anhydride
(g) formic propanoic anhydride
(h) cis-2-methylcyclohexanecarbonyl chloride
(解答例)
上機構の中央に示したような、4面体中間体を経由するから、求核アシル置換反応ではかならず曲がった矢印を計4本書かなければならない。(カルボニル酸素上への矢印と、カルボニル酸素からカルボニル炭素上へ(カルボニル酸素−炭素二重結合上へ)の矢印を省略することはできない。)
(解答例)
脱離基の共役酸を強酸から弱酸になる順に並べると次のようになる。
(a) HCl > HOCH3 > NH3
(b) HOCH(CF3)2 > HOCH2CCl3 > HOCH3
カルボン酸は、電子吸引性の置換基が結合すると共役塩基(カルボキシラート)が安定になるため、その酸性度が上がる。
従って、求核アシル置換反応の反応性の高いほうから低いほうへ並べる。
(a) CH3COCl > CH3CO2CH3 > CH3CONH2
(b) CH3CO2CH(CF3)2 > CH3CO2CH2CCl3 > CH3CO2CH3
(解答例)
トリフルオロ酢酸のエステルにおいては、トリフルオロメチル基は強い電子吸引性基である。このことによって、カルボニル基の炭素の正の部分電荷はより大きくなる。したがって、求核反応自体の反応性が高くなる。
(解答例)
(a) 求核種は -OH、脱離基は -OCH3。エステルの加水分解である。加水分解による生成物は CH3CO2H だが、水酸化ナトリウム存在下に中和されてナトリウム塩 CH3CO2Na を生じる。副生成物として生じるのは、脱離したメトキシドイオン -OCH3 が溶媒である水から H+ を受け取って生じるメタノール CH3OH である。
(b) 求核種は孤立電子対を持つ NH3、脱離基は Cl-。酸塩化物のアミノリシスである。中性の部分が付加して負のイオンが脱離するから、求核アシル置換により直接生じるのは正の電荷をもつ CH3CONH3+ であるが、速やかに H+ を失い、CH3CONH2 を与える。形式的には、副生成物として脱離するのは HCl であるが、反応条件として過剰に加えられているアンモニアと塩をつくり、塩化アンモニウム NH4Cl を与える。
(c) 求核種は -OCH3、脱離基は -OCOCH3。酸無水物のアルコーリシスによるエステルの生成反応である。脱離基であるアセテートイオンがナトリウム塩を生成し、副生成物として CH3COCH3Na を与える。
(解答例)
出発物質のカルボン酸誘導体は、メチルエステル、求核種は水酸化物イオン -OH、4面体中間体からの脱離基は -OCH3 で、この加水分解により生じる生成物はカルボン酸。ただし、アルカリ性条件であるから、カルボキシラート(カルボン酸塩)となる。
(解答例)
1) Fischer のエステル化法では、過剰のアルコール中にカルボン酸と酸触媒を加え、加熱還流させる。酸触媒としては、硫酸や塩酸などの強酸を用いる。安価で、溶媒として用いることができるような液体であるアルコールに適した方法である。反応機構は、教科書、図 21.5 を参照すること。
2) アルコーリシスによりエステルを生じることが可能なカルボン酸誘導体は、酸ハロゲン化物、または酸無水物である。ただし、酸無水物では脱離基部分の方がカルボン酸塩となってしまい、エステルにならないから、半分が無駄になってしまう。また、エステルのアルコーリシスによるエステルの生成も例外的には可能である。脱離するアルコールの沸点が低いなどの理由により系から除くことが可能な場合、脱離するアルコールにハロゲンなどの電子吸引性基がついて酸性度の高い(したがって、他のアルコールよりも脱離しやすい)場合などである。
3) 1級または2級のハロゲン化アルキルに対し、カルボキシラートが求核置換するとエステルを生じる。
(a)
(b)
(解答例)
(解答例)
(a) propionyl chloride (or, propanoyl chloride) + methanol → methyl propionate (or methyl propanoate)
(b) acetyl chloride (or, ethanoyl chloride) + ethanol → ethyl acetate (or ethyl ethanoate)
(c) benzoyl chloride (or, benzenecarbonyl chloride) + ethanol → ethyl benzoate (or ethyl benzenecarboxylate)
(解答例)
Fischer のエステル化法も、酸塩化物とアルコールの反応も、いずれもカルボニル基上での求核アシル置換反応で、4面体型の中間体を経由して起きる。3配位の sp2 混成炭素と比較して、4面体型の sp3 混成炭素の方が、その炭素上で隣接した結合同士の距離が短くなるから、立体的に混み合ったアルコールでは、エステル生成の反応において中間体が不安定化をうける。このため、第2級アルコールを用いたエステル化は、第1級アルコールを用いたときよりも相対的に反応が遅くなる。
シクロヘキサノールは第2級のアルコールであるから、求核反応の中心となる酸素の付近は、第1級のアルコールと比較して立体的に混み合っている。Fischer のエステル化法も、酸塩化物とアルコールの反応も、いずれも第1級のアルコールを用いた場合より遅くなる。もともと、Fischer のエステル化法はアルコール溶液中での加熱が必要な反応で、室温では遅くしか進行しない。酸塩化物とアルコールの反応は室温で十分に反応が進行するほど速い反応である。従って、(相対的に遅くなることが予測される)第2級アルコールとの反応は、より反応性の高い酸ハロゲン化物との反応を用いるほうがよい。
(解答例)
(解答例)
水酸化ナトリウムなどの塩基存在下(または2等量のアミンを用いて)以下の組み合わせで反応させる。
(a) propionyl chloride (or, propanoyl chloride) + methylamine → N-methylpropanamide
(b) benzoyl chloride (or, benzenecarbonyl chloride) + diethylamine → N,N-diethylbenzamide (or, N,N-diethylbenzenecarboxamide)
(c) propionyl chloride (or, propanoyl chloride) + ammonia → propanamide
特に (c) のようにアンモニアを用いるような場合、アンモニア水を過剰に用いるのが普通である。(常温で気体であるアンモニアは安価であると同時に、水溶液として用いてもアンモニアの揮発性が高く、そもそも正確に秤量することが難しい。)また、(a) のメチルアミンも常温で気体であるから、メチルアミン水溶液を過剰に用いるのが一般的である。常温で気体のアミンは、気体として、あるいは水溶液として正確に秤量することは難しいが、その塩酸塩(一般に常温で固体なので、正確な秤量が容易である)を水酸化ナトリウム溶液中に加えて、系中でアミンを発生させる方法をとることもできる。
(解答例)
(a)
(b)
なお、これらの反応は有機銅(I)酸リチウムの代わりに、他の有機金属試薬(たとえば Grignard 試薬)を用いた場合、生じたケトンが更に反応してしまうことに注意する。
(解答例)
(解答例)
この問いの文にいわく「この無水物のほかの”半分”」、つまり、求核アシル置換反応における脱離基はカルボキラートで、酸性条件ではカルボキシ基となる。ここで生じたカルボン酸は、アルコールが存在するだけではエステル化は進行しないから、環状の酸無水物のアルコーリシスでは、ジカルボン酸のモノエステルが生じる。(ジエステルは生じない。)
(解答例)
反応の進行により、酸塩化物の求核アシル置換反応では塩酸が生じたように、酸無水物の求核アシル置換反応ではカルボン酸を生じる。アミノリシスでは、反応を完結させるためには、反応の進行とともに生じる酸をトラップするため、過剰のアミン、またはもう1当量の NaOH などのような塩基を加える必要がある。
アミノリシスにおける求核種、すなわちアミンは、酸が存在すると塩を生成し、求核性を失い、反応が進行しなくなる。つまり、酸無水物と同量のアミンを加えても、1/2 当量が反応した時点で残りのアミンは塩を生成してしまうから、全体の半分しか反応が進行できない。
4面体中間体(上段、中央)からの脱離の段階では、アミンが抜けると出発物質である酸無水物を与え、カルボキシラートが抜けることによりプロトン化アミドを与える。カルボン酸誘導体の求核アシル置換反応の反応性を思い出すこと。反応は主に右向きに進行する。
なお、酸のトラップのために加える塩基として NaOH を用いる場合、はじめに酸無水物と NaOH を混合してしまうと副反応として加水分解がおきてしまう。
(解答例)
エステルに水酸化物イオンが求核的に付加すると、4面体型中間体(上段、中央)を生じる。この中間体から水酸化物イオンが脱離(青、左向き矢印)すると出発物質であるエステルを再生する。アルコキシドイオン -OR が脱離(赤、右向き矢印)するとカルボン酸を生じる。
カルボン酸のカルボニル基にアルコキシドイオンが求核付加すれば、4面体型中間体にもどるが、反応系は塩基性であるから、これに優先して酸−塩基反応(下向きの矢印)によりカルボキシラート(と中和による水)を生じる。(アルカリとして加えてある水酸化物イオン以外に、アルコキシドイオンも求核種であると同時に塩基性をあわせもつから、アルコキシドイオンも酸−塩基反応に関与し、アルコールを与える。水とアルコールの pKa の差はさほど大きくないが、アルコールの方が若干酸性度が小さければ、存在量に差がなければ水酸化物イオンよりアルコキシドイオンの方が塩基として先に反応すると考えてもよい。ただし、反応系中にアルカリとして過剰の水酸化物イオンを加えている場合は、水酸買う物イオンが酸−塩基反応に関与すると考えるべきである。)
これによって生じたカルボキシラートは、負電荷を帯びているから、これ以上求核攻撃を受けない。また、塩基性の水溶液中には有意な量の H+ は存在しないから、カルボン酸の形に戻る分子もほとんどない。
最後の酸−塩基反応は、カルボン酸の酸解離平衡として捉えることで理解してよい。
AH ←→ A- + H+
酸解離平衡で生じた H+ は、水酸化物イオンまたはアルコキシドイオンとの中和反応で消費されるから、平衡は右へずれ、カルボン酸の大部分がカルボキシラート A- の形で存在することになる。
(解答例)
まずここでは、単純化した反応機構を示す。
1当量のヒドリドによる求核アシル置換反応で、アルデヒド中間体を生じ、これが反応処理の加水分解で生成物の 4-hydroxybutanal を与える。
LiAlH4 などを還元剤として用いる場合は、系中で生じるアルデヒドも2段階目のヒドリドによる求核的な攻撃をうけると、次図のようにアルコールまでヒドリド還元される。
以下、単純化しないで反応機構を書いてみる。
まず、LiAlH4 は、Li+ AlH4- のように解離する塩である。これを用いたエステルのヒドリド還元では、カルボニル基に Li+ イオンがルイス酸として配位する。ルイス酸の配位は、カルボニルの分極を大きくするから、求核攻撃を受けやすくする。その結果、(イオン間のクーロン相互作用により、カルボニル酸素やリチウムイオンの近傍に弱く束縛されている) AlH4- イオンの中のヒドリドが、このカルボニル基に求核的に付加して、4面体型の中間体(下図、上段中央)を生じる。Li+ と RO- が脱離してアルデヒド中間体となるが、そのカルボニル基に AlH3 がルイス酸として配位しながら、ヒドリドの求核付加が起きる。この反応では、アルミニウムトリアルコキシドを生じるから、その加水分解により、アルコールと水酸化アルミニウムを与える反応となる。
同様に、1モル当量の DIBAH を用い、−78℃ で反応させたときの反応機構を書くので、上の LiAlH4 を用いた場合と比較しておくこと。
LiAlH4 のときとは異なり、はじめにカルボニル酸素に配位するのは、Li+ ではなく、それ自身がルイス酸性をもつ DIBAH である。カルボニル基へのルイス酸の配位によって分極が大きくなるので、カルボニル炭素に DIBAH 中のヒドリドが求核的に付加する。この反応機構の図では、あらためてルイス酸の配位がカルボニルの分極を助けることを示すため、共鳴構造を書いている。( LiAlH4 を用いたときに、Li+ の配位が起きたときも、同様の共鳴を書くことが可能である。)
DIBAH は、アルミニウム上にヒドリドを1つしか持っていないので、2段階目のヒドリド還元は生じない。(1モル当量の DIBAH しか加えていない場合は、特に低温で反応をおこなったとき、系中のすべての DIBAH はエステルに配位するから、遊離したヒドリド供与体が存在せず、従ってアルデヒド中間体はこれ以上還元されない。)
エステルよりもアルデヒドの方がヒドリド還元を受けやすかったことを思い出すこと。それにも係らず、1当量の DIBAH ではエステルからアルデヒドを得ることができるのは、従って、まとめると、
・はじめにすべての DIBAH がエステル分子との間で1対1の錯体を作り、
・次いで錯体内での反応で、エステルがアルデヒドに還元されるが、
・その錯体内にはヒドリドを1つしか持たないため、2段階目の反応が起きない
ためである。
(解答例)
(a) methyl 2-methylpentanoate → 2-methyl-1-pentanol + methanol
(b) phenyl benzoate → benzyl alcohol + phenol
(解答例)
次に示したエステル中の OR の部分は、脱離してアルコール ROH となってしまうから、どのような構造でもかまわない。(合成上は、R としてメチルなどを使う。これは、エステルの調製上の都合(Fischer エステル合成を用いる場合、安価なメタノールを用いることができるなど)のほか、グリニヤル反応で副生成物として生じるメタノールが沸点も低く容易に系から除いてしまえるからである。)
(a)
(b)
(c)
(解答例)
(a) 加水分解すればよい。水溶液中で加熱する。酸、塩基のいずれも触媒として用いることができる。
(b) 酸アミドはヒドリド還元でアミンを与える。酸アミドをカルボン酸やエステルに変換してから還元する必要がある。(a) の条件で加水分解して得た安息香酸を還元する。カルボン酸なので、BH3 での還元が適している。
(c) N-ethylbenzamide を LiAlH4 を用いて還元する。
(解答例)
LiAlH4 による還元で (N,N-dimethylaminomethyl)cyclohexane を与えるのは、N,N-dimethylcyclohexanecarboxamide である。酸アミドは、酸塩化物のアミノリシスで合成できる。酸塩化物 cyclohexanecarbonyl chloride は、カルボン酸 cyclohexanecarboxylic acid の塩化チオニルによる処理で合成可能である。このカルボン酸の合成ルートとして、グリニヤル試薬と二酸化炭素の処理、ニトリル cyclohexanecarbonitrile の加水分解の2通りが考えられるが、環状の第2級のハロゲン化アルキルからの合成となるから、立体障害をうけやすい求核置換反応によるニトリルの合成を含む経路より、グリニヤル試薬経由の方がすぐれている。
(解答例)
ここでは、ニトリルの加水分解の反応について、酸触媒、塩基触媒の両方の機構を示した。酸触媒での反応機構中には -OH を考えることはできない。(有意な量の存在がないため。)酸性条件下ではプロトン化をうけて分極の大きくなったカルボニル基に(中性、塩基性では十分な求核種としては働かない)水分子が求核攻撃をする。また、塩基触媒での反応機構では、H+ を考えてはいけない。H+ 付加と同等な段階を考える場合、水を付加させてから -OH を脱離させるなどする。
下の2つの反応機構について、酸触媒、塩基触媒の両者の対応に気をつけてよく見ること。それぞれの段階の大部分は、両者の間で対応している。また、どちらもニトリルから酸アミドを経由してカルボン酸に至る過程と考えることができることに注意すること。また、加水分解の途中の過程は可逆な段階もあるが、全体としては不可逆である。これは最終段階をみたら判るが、酸性条件下ではアミドの加水分解で生じたアンモニアはアンモニウムイオンとなってしまい、求核性を失う。塩基性条件下では加水分解で生じたカルボン酸がカルボキシラートとなってしまい求核攻撃を受けにくくなる。
酸触媒
塩基触媒
(解答例)
(a) propanenitrile に、ethylmagnesium bromide を作用させる。生じるイミンアニオン中間体を加水分解すると、3-pentanone を得る。
(b) 2通りの合成ルートが考えられる。(第5版 (c)) benzonitrile と methylmagunesium bromide を作用させる。または、acetonitrile に phenylmagnesium bromide を作用させる。生じるイミンアニオン中間体を加水分解すると acetophenone を得る。
第5版 (b) 2-methylpropanal
2-methylpropanenitrile を、DIBAH (DiIsobutyl Alminum Hydride) を用い、極低温(−78℃など)で反応させる。生じたイミンアニオン中間体を加水分解すると 2-methylpropanal を得る。
(解答例)
2通りの合成ルートを考えることができる。その1。benzylbromide をグリニヤル試薬にした後、propanenitrile に作用させ、加水分解する。その2。benzylbromide を NaCN で処理して phenylacetonitrile とし、これに対し ethylmagnesium bromide を作用させ、加水分解する。
(解答例)
(a) アルコキシドが求核種としてはたらき、臭化アルキルの臭素の結合した炭素上で求核置換反応する。RO- + BrR' → ROR' + Br- の反応式で考える。アルコールからアルコキシドを生じさせるために、水酸基に対して等モル当量の塩基が必要である。(触媒ではない。)
同じ反応ではあるが、ROH + BrR' → ROR' + HBr と書いてもよい。ただし、実際には中性のアルコール分子はハロゲン化アルキルに対して求核置換していくほど求核性は高くない。
ポリマー: Br(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2O)nH
ただし、黒字の部分が 1,3-dibromopropane 由来の部分。
(b) Fischer エステル合成は、プロトン化をうけたカルボン酸 ( -C+(OH)2 ) に対するアルコール水酸基の求核付加に始まる一連の反応である。
ポリマー: H(OCH2CH2OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH2CH2C(=O))nOH
ただし、黒字の部分が ethylene glycol (1,2-ethanediol) 由来の部分。
(c) 酸塩化物のアミノリシスではアミドを生じる。また、生じるアミド結合1つにつき塩酸1分子を生じるから、これをトラップするのに塩基(酸塩化物に対して等モル当量)が必要である。
この反応で生じるのは、ナイロン 66 である。
ポリマー: H(NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH2CH2C(=O))nOH
ただし、黒字の部分が hexamethylenediamine (1,6-diaminohexane) 由来の部分。
(解答例)
(解答例)
ジカルボン酸とトリオールを3対2で縮合させると、次の図に模式的に示したように直線とはならず、分岐する。その分岐から網目構造を形成する。図では二次元的な網目のように描いているが、3次元的にひろがったネットワーク状になる。(模式図では分子を直線的に描いているが、おそらく実際の形はもっと不規則であると予測される。)
このような網目構造をとることによって、ポリマーはより硬いものとなると予想される。(金網のようにワイアを編込んだものと、その金網の材料となっているワイアを束ねただけのものをイメージしてみること。)
(解答例)
あたえられた図を構造式に書き直すと次の通り。
(a) N,N-dimethyl-3-methylbutanamide
(b) 3-methylbutyl benzoate
(解答例)
(a) エステルは Fischer 法、または酸ハロゲン化物や酸無水物のアルコーリシスで合成が可能である。イソプロピルエステルを Fischer 法で合成するためには、第2級のアルコールであるイソプロパノールを必要とする。第2級アルコールでは立体的な要因のため反応が遅くなるからもともと反応の速い酸ハロゲン化物のアルコーリシスの方が好ましいと考えられる。問題 21.11 のヒントおよび解答例を参照すること。(なお、Fischer 法も誤りではない。2-bromopropane に対して 2-bromobenzoate による求核置換でも可。)
(b) 酸アミドは、エステル、酸無水物や酸ハロゲン化物のアミノリシスで合成が可能である。
(解答例)
4面体アルコキシドイオン中間体の中心炭素にはアルキル基、酸素のほかに、塩素と窒素が結合しているから、まず、酸ハロゲン化物に対する求核付加を考えると、NH3 と NH2- の2種の求核種が考慮すべき候補となる。アンモニアによる反応は一般的な酸塩化物のアミノリシスであり、示されている構造の中間体を与える。アミドイオンによる反応では、中間体の中心炭素に結合した窒素はアンモニオ基 -NH3+ ではなくアミノ基 -NH2 となるはずである。なお、求核種としてのこれらアミンまたはアミドイオンは、プロトンと共存させることは難しい。(求核種はルイス塩基でもあるから。)
酸アミドに塩化物イオンが反応してこの中間体を形成することはない。これは、まず、酸アミドのカルボニル基は、孤立電子をもち共鳴的に電子を与える窒素と結合しているから求核攻撃をうけにくく(教科書、図21.2 などを参照し、カルボン酸誘導体の求核アシル置換反応の反応しやすさの順序を思い出すこと)、さらに塩化物イオンは求核性が小さいためである。
また、仮にこの反応が生じたとしても、この反応で生じることのできる中間体(酸塩化物にアミドイオンが求核付加したものと同じ構造)は、分子内にアミノ基(pKb は一般に5前後)より塩基性の高いアルコキシドを持っているから、アミノ基に対する選択的なプロトン化により問題文に図で与えられているような中間体を生成することは難しい。
出発物は 3-methyl-4-pentenoyl chloride
生成物は 3-methyl-7-methylpentanamide
求核試薬はアンモニア。脱離基は塩化物イオン Cl+
(解答例)
静電ポテンシャルマップでカルボニル炭素上の電子密度がより低い(色としてはより青い)方が求核アシル置換反応に対して活性が高い。
もとよりカルボニル基は分極が大きい。このカルボニル炭素への結合のグループが電子供与的(孤立電子対をもつ窒素や酸素)である酸アミドやエステルは、そうではないもの(アルキル基や水素をもつケトン、アルデヒド)に比べて求核反応に対する活性は低い。ヒドリド還元でアルデヒドやケトンは NaBH4 で還元することができたのに対し、エステルやアミドの還元には LiAlH4 が必要であったことなどを思い出すこと。
アジド基は下に示すような共鳴で表される。共鳴構造式は実在する構造を表すものではないから、共鳴構造式だけをみて実在の分子の電荷密度を議論することはできない(その目的のために静電ポテンシャルマップを表す)のだが、アミノ基 -NH2 よりもアシルアミノ基 -NHCOR の方が弱い電子供与性であるように、同じ窒素でもそこに電子吸引性置換基が結合することにより電子供与性は小さくなる。(正の形式電荷を持つ窒素は電子吸引性である。)
上図、背景に色を重ねた部分が孤立電子対からカルボニルへの電子供与がおきていることを表す共鳴構造になる。アミドではこれが2つのうち1つであるのに対し、酸アジドではこれが3つのうち1つで、電子供与の寄与が小さいと読むこともできる。
(解答例)
(a) 4-methylbenzenecarboxamide, or 4-methylbenzamide
第6版:(b) 4-ethylhex-2-enoyl chloride
(c) dimethyl butanedioate, or dimethyl succinate
(d) isopropyl 3-phenylpropanoate, or isopropyl 3-phenylpropionate
(e) N-methyl-3-bromobutanamide
第6版:(f) methyl cyclopent-1-enecarboxylate
(g) phenyl benzenecarboxylate, or phenyl benzoate
(h) benzencarboxylic 2-methylpropanoic anhydride, or benzoic 2-methylpropionic anhydride
第5版:
(b) 4-ethylhex-2-enenitrile
(f) 1-cyclopentenecarbonitrile
(解答例)
(a) p-bromophenylacetamide
第6版: (b) m-benzoylbenzamide
第5版: (b) m-benzoylbenzonitrile
(c) 2,2-dimethylhexanamide
(d) cyclohexyl cyclohexanecarboxylate
第6版: (e) ethyl cyclobut-2-enecarboxylate
第5版: (e) cyclobut-2-enecarbonitrile
(f) 2-propylbutanedioyl chloride
(解答例)
(a) C6H9ClO の不飽和度は2。
酸塩化物の部分以外に環構造を持つもの (主鎖部分の見極めに気をつけること)
(上段、左より) cyclopentanecarbonyl chloride, 1-methylcyclobtanecarbonyl chloride, 2-methylcyclobtanecarbonyl chloride, 3-methylcyclobtanecarbonyl chloride, cyclobutylacetyl chloride
(中段、左より) 1-ethylcyclopropanecarbonyl chloride, 2-ethylcyclopropanecarbonyl chloride, 1,2-dimethylcyclopropanecarbonyl chloride, 2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl chloride, 2,3-dimethylcyclopropanecarbonyl chloride
(下段、左より) (1-methylcyclopropyl)acetyl chloride, (2-methylcyclopropyl)acetyl chloride, 1-cyclopropylpropionyl chloride (or, 1-cyclopropylpropanoyl chloride), 2-cyclopropylpropionyl chloride (or, 2-cyclopropylpropanoyl chloride)
酸塩化物の部分以外に二重結合をもつもの (一部のみ示す)
(左より) (E)-hex-2-enoyl chloride, (E)-3-methylpent-2-enoyl chloride, 2,3-dimethylbut-3-enoyl chloride, 2-propylprop-2-enoyl chloride
(b) C7H11NO の不飽和度は3。
酸アミド部分以外に環構造を2つ持つもの (一部のみ示す)
(左より)bicyclo[2.2.0]hexane-2-carboxamide, bicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxamide, spiro[2.3]hexane-5-carboxamide, bicyclopropyl-1-carboxamide, 2-(spiro[2.2]pent-1-yl)acetamide
アミド窒素上に置換基がつくものや、環状アミドも可能である。
(左より)N-cyclopropylcyclopropanecarboxamide, hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-1-one, 4-cyclopropylpyrrolidin-2-one
酸アミド部分以外に環構造を1つ持つもの (一部のみ示す)
(左より)cyclohex-1-enecarboxamide, N-vinylcyclobutanecarboxamide, N-(1-cyclopropylvinyl)acetamide, 1-(pyrrolidin-1-yl)propenone
酸アミド部分以外に環構造は持たず二重結合を2つもつもの、三重結合を1つもつもの(一部のみ示す)
(左より)(2E,4E)-hepta-2,4-dienamide, (E)-N-methyl-N-vinylbut-2-enamide, N-methyl-4-methylpent-2-ynamide
(c) C5H7N の不飽和度は3。ただし、シアノ基中に三重結合がある。
シアノ基以外に環構造を持つもの
(左より) cyclobutanecarbonitrile, 1-methylcyclopropanecarbonitrile, 2-methylcyclopropanecarbonitrile, cyclopropylacetonitrile
シアノ基以外に二重結合をもつもの
(上段左より) pent-4-enenitrile, 2-methylbut-3-enenitrile, 2-ethylpropenenitrile, (Z)-pent-2-enenitrile
(下段左より) (E)-pent-3-enenitrile, (Z)-2-methylbut-2-enenitrile, 3-methylbut-3-enenitrile, 3-methylbut-2-enenitrile
(解答例)
(a) R-CO2H → R-CH2OH の還元反応だから、ボラン BH3 を用いる。LiAlH4 を用いたヒドリド還元でもよい。
(b) R-CO2H → R-CHO の反応。カルボン酸を直接アルデヒドに還元するより、2段階で合成することを考える。
過程1:(a) で得た第1級アルコール R-CH2OH を PCC 酸化により目的のアルデヒドを得ることができる。
過程2:カルボン酸を塩化チオニル SOCl2 で処理し、酸塩化物 R-COCl にした後、-78℃で1モル当量の DIBAH を用いて部分還元することによっても目的のアルデヒドを得ることができる。
(c) R-CO2H → R-CH2Br の反応。直接の変換はできない。(a) で得たアルコールを PBr3 で処理すればよい。
(d) 炭素数が1つ増えたニトリルを合成したいのだからシアン化物イオン CN- を用いることができるような条件を考える。(c) で得た第1級のハロゲン化アルキルに対し、NaCN を作用させる。R-CH2Br → R-CH2CN
(e) 二重結合は脱離反応で合成が可能である。R-CH2CH2Br → R-CH=CH2 の脱離には、EtONa / EtOH のような強塩基の条件が必要である。第1級のアルコールは酸処理で脱離させることは難しい。また、二重結合は、酸性条件では H+ が付加、脱離することで二重結合の転位することが可能であるが、ここで目的としているアルケンは末端のアルケンだから、2-butene のような内部アルケンより(二重結合に置換しているアルキル基の数が少ないから)やや不安定であるから、その意味でも好ましくない。
(f) ペンタンニトリルを加水分解して得られる対応するカルボン酸から合成することが可能である。
塩化チオニルで処理して酸塩化物としたのち R-CO2H → R-COCl 、ひき続いてメチルアミンを用いてアミノリシスする。R-COCl → R-CO-NHCH3
(g) 2つの部分のカップリングによるケトンはいくつかの方法で合成できる。
酸塩化物とギルマン試薬の組み合わせ:教科書 10.9, 19.2, 21.4 節参照。
CH3COCl + (n-C4H9)2CuLi。反応条件は、エーテル中、-78℃で行う。
ギルマン試薬 (n-C4H9)2CuLi は (c) で得た 1-ブロモエタンをリチウム試薬に変換 n-C4H9Br → n-C4H9Li したのちに一価の銅塩を加えることで得ることができる。また、ペンタンニトリルを加水分解してえられるカルボン酸を塩化チオニルで処理して得られる n-C4H9COCl と (CH3)2CuLi の反応でもよい。
ニトリルとグリニヤル試薬の組み合わせ:教科書 教科書 20.9 節(第5版 21.8 節)を参照。
CH3CN + n-C4H9MgBr または、n-C4H9CN + CH3MgBr。グリニヤル試薬はハロゲン化アルキルと金属マグネシウムの処理で得る。ペンタンニトリルは (d) で得ている。
アルデヒドとグリニヤル試薬の組み合わせで得られる第2級のアルコールの酸化:教科書 19.8 節参照。
CH3CHO + n-C4H9MgBr → CH3CH(OH)C4H9 → CH3C(=O)C4H9。酸化条件には PCC などが使える。または、n-C4H9CHO + CH3MgBr でも同じ第2級アルコールを与える。このペンタナールは、ペンタンニトリルの DIBAH 還元などで得られる。ペンタン酸 → ペンタノール → ペンタナールでもよい。
アルキンの水和でもケトンを合成することができる。教科書 8 章参照。
HC≡CH → HC≡CLi, HC≡CLi + n-C4H9Br → HC≡C-C4H9。この末端アルキンは、硫酸水銀触媒で(マルコフニコフ配向性で)水和して得られるビニルアルコール CH2=C(OH)C4H9 は、ケト−エノール互変異性化して目的のケトンを与える。
また、アセト酢酸エステル合成については、教科書 22.8 節で学習する。
(h) ハロゲン化アリールとギルマン試薬のカップリングを用いることができる。教科書 10.9 節参照。
PhI + (n-C4H9)2CuLi
Friedel-Crafts のアルキル化反応では直鎖のアルキル基を導入することができない。まずアシル化したのち、カルボニル基をメチレンまで還元する手法をとる必要がある。
PhH + n-C3H7COCl → PhC(=O)C3H7。このカルボニル基は、Wolff-Kishner 反応(H2NNH2, KOH, ROH)などでメチレンまで還元できる。
Friedel-Crafts のアシル化で得られるのと同じ芳香族ケトンは、(g) と同様の手法で合成することができる。
(解答例)
青色で示したのが求核種。緑色の部分が脱離基である。
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(解答例)
(a) Gilmann 試薬は、酸塩化物などとカップリング反応する。
(b) LiAlH4 によるヒドリド還元。
(c) Grignard 試薬は、カルボアニオンと等価で求核種として働く。系中で生じるケトンが更に求核反応を受けるため、2モル当量の試薬が反応する。
第5版(d) LiAlH(O-t-Bu)3 (LTBA) を用いると、DIBALH と同じように、低温で酸塩化物の部分還元をすることができる。ただし、低温ではエステルとは反応しない。
第5版(e)、第6版(d) H3O+ の条件は、加水分解を表している。
第5版(f)、第6版(e) アルコーリシスでエステルを与える。
第5版(g)、第6版(f) アニリンは芳香族アミンなので、アミノリシスである。
第5版(h)、第6版(g) カルボキシラートの求核攻撃がおきれば酸無水物となる。塩化物イオンの方がカルボキシラートより脱離しやすいから、酸ハロゲン化物から酸無水物を得ることができる。
(解答例)
(a) Gilmann 試薬は、有機金属試薬であるが、求核性は小さく、ケトンやエステルとは反応しない。
(b) LiAlH4 によるヒドリド還元。
(c) Grignard 試薬は、カルボアニオンと等価で求核種として働く。系中で生じるケトンが更に求核反応を受けるため、2モル当量の試薬が反応する。
第5版 (d) LiAlH(O-t-Bu)3 (LTBA) は、DIBALH より反応性が低いから、低温では、酸塩化物の部分還元をすることができるがエステルはしない。
第5版 (e)、第6版(d) H3O+ の条件は、加水分解を表している。
第5版(f)、第6版(e) エステルのアルコーリシスは生じない。酸触媒存在下では、可逆なのでエステル交換の平衡になる。またアルコキシドによる求核攻撃でもエステル交換は可能である。
第5版(g)、第6版(f) アニリンは芳香族アミンなので、アミノリシスである。
第5版(h)、第6版(g) カルボキシラートの求核攻撃がおきれば酸無水物となる。アルコキシドの方がカルボキシラートより脱離しにくいから、エステルから酸無水物を得ることはできない。
(解答例)
(a) Gilmann 試薬は、反応しない。
(b) LiAlH4 によるヒドリド還元では窒素は脱離しない。アミンを与える。
(c) Grignard 試薬に対しては、アミド水素が酸としてはたらく。
また、ニトリルは酸性水素を持たない。Grignard 試薬はシアノ基に求核付加してイミンアニオンを与える。このイミンアニオンが加水分解されるとケトンとなる。エステルと Grignard 試薬の反応とは異なり、系中ではケトンを与えず、加水分解を受けてはじめてケトンとなるから、このケトンは Grignard 試薬とは反応しない。
第5版 (d) LiAlH(O-t-Bu)3 (LTBA) は、第3級のアミドとは、反応してアルデヒドを与える。第3級以外のアミドとの反応は…、あとで調べます。
第5版 (e)、第6版(d) 酸性の加水分解でカルボン酸を与える。塩基性でも加水分解は進行する。
第5版(f)、第6版(e) アミドやニトリルのアルコーリシスは生じない。
第5版(g)、第6版(f) アミドやニトリルのアミノリシスは生じない。
第5版(h)、第6版(g) カルボキシラートの求核攻撃がおきれば酸無水物となる。アミドから酸無水物を得ることはできない。ニトリルとも反応しない。
(解答例)
3モルの Grignard 試薬と反応する。これは、反応の途中におけるメチルエステルからのメトキシドの脱離が2度生じるからである。
(解答例)
(a) Friedel-Crafts 反応によるアシル化:CH3COCl, AlCl3 (1 mol eq.)
(b) Grignard 反応を利用した経路1:PhBr → PhMgBr → PhCO2H → PhCOCl → PhCOCH3
グリニヤル試薬に二酸化炭素を作用させ、安息香酸とし、酸塩化物に変換後、Gilmann 試薬とのカップリングにより目的とするケトンとする。
Grignard 反応を利用した経路2:PhBr → PhMgBr → PhCH(OH)CH3 → PhCOCH3
グリニヤル試薬にアセトアルデヒドを作用させ、得られるアルコールを酸化する。
Gilmann 試薬を経由する方法:PhBr → PhLi → Ph2CuLi → PhCOCH3
フェニルリチウム経由で調製した Gilmann 試薬を、塩化アセチル(CH3COCl)に作用させ、目的のケトンとする。ただし、この方法では原料の PhBr の半分(Gilmann 試薬のうち1方のフェニル基)は目的の生成物にならない。
(c) エステルとGrignard 試薬では2モル当量のGrignard 試薬が付加して、第3級のアルコールを与えるから、目的の生成物を与えるためには、エステルを加水分解し、(b) の一番上の経路に帰着させればよい。
(d) ニトリルは加水分解によりカルボン酸になるから、(c) と同様、(b) の一番上の経路に帰着させる方法もあるが、ニトリルは、Grignard 試薬1モル当量が付加してケトンを与えることを利用するのがよい。:CH3MgBr, then H3O+
(e) 二重結合は、酸化開裂により(条件により)アルデヒドやカルボン酸を与えるので、(c) と同様、(b) の一番上の経路に帰着させる方法もあるが、水和により PhCH(OH)CH3 とすれば、(b) の2番目の経路に帰着できる。:Hg(OAc)2, H2O, then NaBH4
(解答例)
エステルのケン化(アルカリ性の加水分解)の反応(機構は、教科書 p831)は、水酸化物イオンがカルボニル基に求核攻撃をすることで生じる。そして、その反応中間体は水酸基が付加した正四面体型の炭素に負電荷をもつ酸素が結合した構造である(反応機構の図、上より2番目の構造)。このような中間体は、電子求引基によって安定化される。一般に、反応中間体が安定である( 〜 遷移状態のエネルギーが低い:活性化エネルギーが小さい)ような反応ほど速く進行すると予想される。
問い 20.45 や、問い 20.47 で議論したのと同様に考えると、共鳴効果を通した電子求引、および 電子供与効果は、o- 位や p- 位のカルボン酸のカルボニルの電子密度に大きな影響を持つ。
従って、o-, および p- 位にある共鳴効果を通した電子求引基は、置換安息香酸においては、その酸性度を上げ、また、置換安息香酸エステルにおいては、そのケン化の反応性を上げると予測できる。(p 815 に示された、種々のカルボン酸誘導体の間の相対的な反応性の大小に関連する議論を参照すること。)
シアノ基は、大きくわけて電子求引性基に分類される。また、アミノ基は電子供与性基に分類される。(芳香族求電子置換反応に対する置換基効果については、第16章、16.5節、表 16.1(p570)などを参照すること。)
図 16.10 を参照すると、反応性の順は、およそ以下のようになると予想される(実測すると、種々の要因により若干の入れ替えがあるかも知れない)。
-NO2 > -N+R3 > -CN > -SO3H > -COCH3 > -CO2H > −CO2R > -CHO > -I > -Br > -Cl > -F > -H > -Ph > -R > -NHAc > -OR > -OH > -NH2
(解答例)
この一連の化合物では、上の問い、21.42 で議論したような電子的要因にはあまり差がない。従って、電子的な効果より立体的な要因で考える。
求核攻撃の起こる位置(カルボニル炭素)の近傍での立体的な混みあいが生じると、反応が抑制される。
次図には、PM3法で構造最適化した Methyl Acetate および t-Butyl Acetate について、溶媒等の周囲の分子に対する立体効果(溶媒の近接限界:Chem3D というソフトウェアで計算したもの、ここでは溶媒のサイズのパラメータを適当に選び、0.9 としている。)を表示させたものである。
メチルエステルにくらべ、t-ブチルエステルで、カルボニルへの近接が制限されている様子が視覚的に見てとれると思う。
(解答例)
Fischer のエステル化の反応機構は、図21.10(教科書 p832)に示されているように、カルボニル酸素がプロトン化(ルイス酸の配位)を受けたあと、カルボニル炭素に対してアルコールが求核攻撃することによりエステル化を生じる。
ここで、2,4,6-トリメチル安息香酸は、カルボキシ基の o-位のメチル基が、カルボキシ基に対して立体的に覆いかぶさるような構造を持つ。(ヒントの箇所に3次元模型へのリンクを貼ってあるのでクリックで表示させ、立体的な様子を観察すること。)これに基づき、2,4,6-トリメチル安息香酸を、カルボキシ基のカルボニル炭素(sp2混成である)の p 軌道の方向、すなわち、この部位に対しての求核攻撃が起きるべき方向から見た分子構造の表示と、同じ方向から見た、溶媒等の周囲の分子に対する立体効果(溶媒の近接限界:Chem3D というソフトウェアで計算したもの、ここでは溶媒のサイズのパラメータを適当に選び、0.9 としている。)を表示させた図を以下に示す。
図から読み取れるように、この分子においては、カルボニルに対する攻撃は、立体的な要因のためにほとんど生じることができない。
(成功しそうな別のエステル化法)
反応位置がカルボニル炭素であるような反応は、同じ理由により生じない。カルボキシ基の酸素上で起きる反応であれば、立体障害をうけにくいために成功する可能性がある。そのような例として、たとえば次の反応が考えられる。
R-CO2- + CH3Br → R-CO2CH2 + Br-
これは、カルボキシラートの酸素がハロゲン化アルキルに対して求核攻撃(SN2)する反応である。
また、ジアゾメタンとカルボン酸の反応でも、メチルエステルを生じる。これは、カルボキシ基の酸素による求核攻撃で生じる。反応機構は次の通り。
なお、ジアゾメタンによる反応(ジアゾメタンの希薄エーテル溶液を加える。生成物が目的のエステルと窒素のみで、また、未反応のジアゾメタンは沸点が低い(-24℃)ので、ワークアップは溶媒留去するのみで大丈夫。)は、非常に穏やかであるため、酸や塩基に対して不安定な基質に対して特に有効である。
(実験的な事実として、カルボニル求核置換反応でも、より反応活性の高い酸ハロゲン化物に変換すると、メタノールとの反応でエステルを与えることが知られているようである。ただし、上の議論:オルト位のメチル基による立体障害が反応を阻害する:は、Fischer のエステル化と同じはずである。)
(解答例)
次に示すように、溶媒である水がカルボニル基に求核付加した「オルトカルボン酸」(R-C(OH)3)を生じる平衡があると考えることにより、カルボン酸と水の間の酸素交換を説明することができる。(一般的にこの平衡定数は小さく、オルトカルボン酸の形では単離されない。)
生じたオルトカルボン酸より脱水がおこればもとのカルボン酸の構造を再生するが、このとき、3つのヒドロキシ酸素のうちどの酸素が抜けるのかは区別できないため、確率的に抜けていく。その結果、溶媒中の酸素とカルボン酸の酸素は平衡になるから、大過剰の溶媒として標識酸素を持つ水を用いた場合、この標識酸素は、速やかに両方の酸素原子中に取り込まれることになる。
(解答例)
Fischer エステル化反応および酸性での加水分解の機構(下図の上半分)において、水分子を別のアルコール分子に置き換えてエステルと反応させることで、このエステル交換の反応機構(下図の下半分)を書くことができる。
(解答例)
N3- が求核種、塩化物イオン Cl- が脱離基。
(解答例)
プロパン酸エチルは、プロパン酸とエタノールの縮合による化合物である。そのため、18O 標識を酸由来で合成するか、アルコール由来で合成するかの選択肢がでてくる。しかし、教科書 21.6 節の記述を見ると、ここでは、エステル中のカルボニル酸素は標識せずにアルコキシ基の酸素のみ標識したようなものが必要(合成したいもの)であることに注意する。
18O 標識されたエタン酸をなんらかの方法でプロパン酸に変換し、これをエチルエステル化する経路や、18O 標識されたエタン酸をエステル化したあと、なんらかの方法で酸部分の炭素鎖を伸ばす反応を行うなどによってプロパン酸エチルを合成する経路では、エステル中の2つの酸素を区別することができない。これは、カルボン酸やそのエステルを酸性で溶媒としての水やアルコールと処理すると、可逆な反応(溶媒中の酸素による求核攻撃に由来するエステル化や加水分解、または、エステル交換:21.45 や 21.46 の解説に示したのと同様の機構、または、オルトエステル R-C(OR)3 を経由した機構)により、すべての酸素が溶媒と交換されてしまう可能性があるからである。また、アルカリ性条件下でのエステル化やジアゾメタンによるエステル化も、2つの酸素はともに保持されるが、この時、カルボニル酸素とアルコキシ酸素を区別することは出来ない。
そこで、可能性があるのが、18O 標識されたエタン酸からエタノール-18O を生じさせ、プロパン酸との反応でエステル化する方法である。ただし、Fischer エステル化(酸性条件下のエステル化)により、エタノール中の 18O をエステル中に導入することが可能であるが、上述のようにカルボニル酸素も 18O と交換してしまう可能性があるので解答として適していない。そこで、プロパン酸を酸塩化物に変換したのちに、18O を含むエタノールと反応させる方法をとれば解決できる。
このエタン酸からエタノールへの還元は、ジボラン還元などが適している。
(解答例)
2つの脱離基、-OC(=O)CH3 と -OC(=O)CF3 とを比較すると、前者は 酢酸 CH3CO2H (pKa 〜 4.75)の共役塩基、後者はトリフルオロ酢酸 CF3CO2H (pKa 〜 0.23)の共役塩基であるから、後者の方がずっと脱離性能が高い。そのため
(a) 酸無水物の交換反応は、次図のような平衡の反応から進行するが、中間体からは -OC(=O)CF3 の脱離(赤矢印)が優先する。
青矢印による左への反応は、原料の無水トリフルオロ酢酸を再生する経路。
(b) 上述したように、より強酸の共役塩基が脱離する(脱離後のイオンが安定である)ため。
(c) 酸無水物によるエステル化反応は、次図のような反応機構により進行するが、脱離は -OC(=O)CF3 が優先するため。
(解答例)
次の3類型に分けて解説する。(詳細な反応条件はそれぞれ調べること。)
(a) まずアルコールをハロゲン化したのち、グリニヤル試薬、リチウム試薬などの有機金属にする方法。
グリニヤル試薬との反応の候補としては、二酸化炭素、ホルムアルデヒド、などがあるだろう。その他、有機金属試薬と DMF や オルトギ酸エチル HC(OEt)3 などを反応させることで、直接ホルミル化する方法もある。(ギ酸エステルとの反応では、系中でアルデヒドを生じるが更にもう1分子の有機金属試薬と反応するため、生成物として、アルデヒドを与えない。)
(b) シクロヘキサノンまで酸化したのち、カルボニルに対する求核攻撃を利用する方法。
求核付加により生じるアルコールは、脱水して二重結合にするときには、より多置換の(安定した)構造すなわち、シクロヘキサン環上で二重結合になっていくから、求核種の種類を選ばないと、アルデヒドにもっていくための取っ掛かりとなるような置換基を側鎖上に導入するのに苦労することになる。ひとつの可能性としては、シアン化物イオンによりシアノヒドリン形成を用いることが可能である。
(c) (b) の変形でもあるが、Wittig 反応によりメチレンシクロヘキサンとすることができれば、ヒドロホウ素化によってシクロヘキシルメタノールとなるため、この1級アルコールを酸化して目的のアルデヒドとすることができる。また、Br-CH2-OCH3 のようなハロゲン化アルキルから得ることのできるホスホニウム塩を用いて Wittig 反応をすると、=CH-OCH3 (メトキシメチレン)を二重結合として導入することができる。このメトキシを加水分解してアルコールに変換してやるとエノール RR'=CHOH を与えるが、すみやかにケト=エノール互変異性化により、 RR'-CHO を与えるため、酸化反応を必要としない。下例では、水酸基の保護基として、メトキシ基の代わりにメトキシメトキシ基を用いている(メトキシメチルエーテル: MOM エーテル)。MOM エーテル中にはアセタール構造を有するので、通常のエーテルよりも弱い酸の条件で加水分解することが可能である。
(解答例)
(解答例)
(解答例)
(解答例)
酸無水物がルイス塩基として働き、アンモニウムイオン NH4+ よりプロトン化を受け、生じたアンモニア NH3 が求核攻撃するような反応機構を描いた。
アミド窒素( -C(=O)NH2 )は、孤立電子対がカルボニルのπ系との共役により求核性が低い(アミド窒素は、塩基性も低い)ので、アミド窒素による分子内でのカルボキシ基への求核反応には、高温が必要であると考えられる。(上機構2段目、左より2番目では、プロトン化をうけたカルボキシ基への求核反応として描いてある。)
(解答例)
1st step:芳香族求核置換反応は、π 電子密度が低い場合でのみ進行するから、ニトロ基の変換よりも先に行う必要がある。(ニトロ基の電子求引性の効果は、o-位、p-位で大きい。)試薬には、t-ブトキシカリウムなど((CH3)3C-O- K+)を用いる。
2nd step:ニトロ基の還元。SnCl2-HCl など。
3rd step:アミンのアセチル化。AcCl など。
(解答例)
1) フェノールとカルボン酸のエステル化では、Fischer のエステル化条件は使うことができない。これは、フェノールがアルコールよりも小さな pKa を持つことからも推測されるように、フェノールの酸素はフェニル基との共役によって孤立電子対が非局在化しているため、水やアルコールに比べて求核力に乏しいからである。そのため、カルボン酸を酸塩化物に変換し、これにフェノールを作用させるなどの条件が必要である。その際に、分子内にアミノ基があると副反応が予測されるため、先にエステル化を行う必要がある。
2) ここで、「4-ニトロ-2-ヒドロキシ安息香酸塩化物とフェノールの反応」というのが、問題の解き方に示された例解なのであるが、これでは基質中の2位の水酸基も同様の反応をするため、水酸基を持つ酸塩化物を単離することはおそらく難しいであろう。そのため、水酸基になんらかの保護基が必要となるはずである。(とはいえ、分子内に(m-位なので効果は小さいが)ニトロ基、そしてカルボキシ基と電子求引性基があることで、フェノール酸素の求核性は落ちるから、反応の条件を上手にえらべば、フェノールとの反応を優先させることも可能であるかもしれない。)
3) 上の反応式では、酸触媒により DHP と反応させることで THP エーテルとした。THP エーテルは分子内にアセタール構造を有するため、酸触媒により加水分解が可能である。エステルも加水分解される可能性があるが、条件を選べば優先的に THP エーテルのみを加水分解することも可能であるかもしれない。(ここでは、それが可能なものとして示している。)
4) ニトロ基の還元には、SnCl2-HCl などを用いることができる。この条件でエステルは影響を受けない。
(解答例)
Grignard 試薬を経由してカルボン酸を合成する経路を例にして示す。
(解答例)
ルートのみ示したので反応条件は各自で調べるように。
ヒントに書いた理由により、シアノ基を加水分解してカルボキシ基にしたあと、メチル基をベンジル位のハロゲン化とアミノリシスによってベンジルアミンとした。シアノ基の加水分解は、酸性または塩基性の条件下で行われるが、塩基性の加水分解を行う場合、先にハロゲン化によってブロモメチル基をもっていると加水分解されてベンジルアルコールになってしまうので注意。(その場合でも、塩化チオニルでハロゲン化し、同時に生じる酸塩化物のみを水との処理でカルボキシ基に戻すことが可能。)
(解答例)
問い 21.44 で示した反応機構の図を再掲。
ジアゾメタンの共鳴構造のうち左の極限構造式は、炭素上に負電荷があることから炭素が求核性をもち、同時に、炭素がオクテットを満たさず、従って求電子性をもつ、ということを示唆している。孤立電子対をもつので、ルイス塩基でもある。これによりプロトン化を受けて生じるメチルジアゾニウムイオンは、芳香族のジアゾ化によって生じたジアゾニウム塩が、窒素の脱離性能の高さによって、芳香族求核置換反応に対する活性が高かったのと同じように、求核置換反応(N2 を脱離基とする SN2)をうけて相手のカルボキシラートからのメチル化を容易に行う。
(解答例)
上のようにカルボニルに対する求核攻撃の結果、(カルボニル求核置換反応において、酸ハロゲン化物がハロゲン化物イオンを脱離基として放出するのと同様に、)フェニルアニオンが形式的に脱離して隣接するカルボニル基へ転位する。このときには、次図のような橋架け構造をとることができるが故に、(通常のフェニルケトンでは起きないような)フェニルアニオンの形式的な脱離が可能となると考えられる。
(解答例)
2-hydroxy-2-phenylacetic acid を生じると考えられる。
反応機構において、ヒドリドが転位しても、フェニル基が転位しても生成物は同じである。
ただし、アルデヒド基のカルボニルの方が、フェニルケトンのカルボニル基に比べて、立体的にも電子的にも求核攻撃を受けやすい。
(解答例)
加水分解の反応機構は省略した。加水分解によって生じる 6-アミノへキサン酸のアミノ基により、アミノリシスを生じる。
(解答例)
上図中、IV で示したような、アミノ基とカルボキシ基をもつ化合物が最小の繰り返し単位で、その脱水縮合による繰り返しでポリマー qiana キアナを生じる。しかし、この IV の構造をよく見ると、分子内に更にアミド結合があり、左右対称なジカルボン酸 II と、左右対称なジアミン III に分けることができる。(ジカルボン酸同士、ジアミン同士ではアミド結合をしないのでポリマーにはならないと考える。:ジカルボン酸は、酸無水物の形にはなってポリマーを形成しうるが、酸無水物は容易に加水分解される。)
合成上は、octanedioic acid, II の代わりに、octanedioyl dichloride, I を使うこともできる。
(解答例)
上段のようなラクトンに対する求核的な開環反応により、アルコラートを生じ、分子内のプロトン移動により(より酸性の高いカルボキシ基が解離し、より酸性の低い水酸基が遊離することで)右のような水酸基を持つカルボキシラートとなる。
反応は塩基性条件(触媒量の水酸化物イオン)なので、プロトン化を受けて活性化されたカルボニルが存在するわけではないから、中性の水酸基による求核攻撃は、たとえ4員環で結合角歪みが大きいとは言え、考えないものとすると、上段のような反応で生じたアルコラートが分子内のプロトン移動を生じる前に、近傍にある別のラクトンと反応するという経路を考える必要がでてくる。そのようにして書いたのが上図、下段の反応式である。
このようにして生じるポリマーは、形式的には「ポリエステル」である。
(解答例)
1,2,4,5-benzenetetracarboxylic dianhydride (慣用名:pyromellitic dianhydride) と、benzene-1,4-diamine (p-phenylenediamine) とを脱水縮合させる。
(解答例)
1級アミンでエポキシ環の末端側の炭素上を求核攻撃し、エポキシドの開環重合が起きる。
(解答例)
第1段階目では、次図のようにカルボニル求核置換反応により CI3- が脱離する。
次いで、生じたカルボン酸は、アニオン CI3- にプロトンを与えることで、カルボキシラートイオンとヨードホルム(HCI3)とを与える。